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        【专家观点】复发转移胃肠间质瘤的治疗对策

        日期:2014年11月12日 12:11

        源于:中华胃肠外科杂志

        胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一组起源于胃肠道cajal间质细胞的肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊马替尼的问世,彻底改变了GIST的治疗模式。NCCNESMO 和中国胃肠间质瘤专家共识均规定,中高危GIST术后应该采取辅助靶向治疗1-3年。

        事实上,随着新的临床证据的发表,对于高复发危险病例的最佳术后辅助治疗时间尚未确定。另外,随着Z9001的基因检测与预后关系研究文献的发表,学者更倾向于使用基因检测方法为完整切除术后GIST患者制定个体化辅助治疗方案:外显子9突变的病例在辅助治疗中需要更高的剂量才能获益;外显子11突变病例使?#37238;?#21161;治疗可以明显减低复发或转移风险。随着伊马替尼临床应用的时间超过10 年,复发转移病例在逐渐增加,对于这组患者如何制定合理的诊疗策略,使患者获?#37238;?#21450;时与合理的治疗,改善患者生活质量并延长生存期,是临床亟待解决的问题。

        一、无法?#36136;?#20999;除的复发转移GIST的靶向治疗

        1.伊马替尼一线治疗

        一般认为,对于转移复发的GIST病例,如果既往未接受TKI治疗,应该首选伊马替尼400 mg/d 治疗;对于既往已经接受TKI治疗的患者,首先建议做基因检测,明确突变类型,对于外显子9突变的患者,建议给予伊马替尼800mg/d治疗。

        ?#20998;?#30340;EU-AUS研究纳入946例不能?#36136;?#25110;转移的GIST患者,随机分成伊马替尼400 mg/d 800 mg/d 组,结果显示,外显子9突变者接受800 mg/d 治疗剂量后,能够获?#37238;?#38271;的无进展生存期和高的总生存率。根据北京大学肿瘤医院的资料及我们的临床实践,国人很难耐受800mg/d 的剂量强度,一般建议采用600mg/d 的加药剂量。

        .舒尼替尼二线治疗

        2006年,Dmetri等报道了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的GIST 国?#35782;?#20013;心随机对照研究结果:舒尼替尼治疗组对比安慰剂组显著改善了患者的中位进展时间(27.3周和6.4周);治疗组患者的总体生存时间也优于对照组(73.9周和35.7周)。国内最新单中心研究显示,45例伊马替尼耐药后接受舒尼替尼治疗的患者,治疗3个月后,完全缓解率、部分缓解率及疾病稳定率分别为15.6%、8.9%和46.7;多因素?#27835;?#34920;明,外显子9突变和野生型患者无进展生存率和总生存率优于外显子11突变者(P<0.05)。国内另一组48例伊马替尼耐药者接受舒尼替尼治疗的研究,?#27835;?#20102;50 mg/d 服药4周,停2周及37.5 mg/d 连续口服两种服药方法的疗效,结果显示,外显子9突变患者的疗效优于外显子11突变者,舒尼替尼37.5mg/d 连续口服方案安全可靠。

        二、?#36136;?#27835;疗在复发转移GIST中的地位

        近年来,靶向治疗取代?#36136;?#25104;为晚期GIST的主要治疗手段。然而,靶向治疗的完全缓解率仍不尽如人意,?#20063;?#20998;患者可能出现原发或继发性耐药,有必要重新评估?#36136;?#22312;晚期GIST治疗中的地位。

        荟萃?#27835;?#26174;示,对于晚期GIST靶向治疗后出现病情进展(PD)者进行?#36136;?#20999;除仍可延长生存期。复发或转移性GIST患者术前应用TKI可明显缩小肿瘤体积,与治疗的疗效和?#36136;?#20999;除率呈正相关,对有效者宜早期?#36136;?#24178;预,一旦出现PD则很难完整切除。而晚期GIST患者?#36136;?#21518;接受TKI治疗呈现病情稳定(SD)者,远期生存较好。

        据一项回顾显示,应用伊马替尼前的减瘤术并不能改善患者的预后。因此,伊马替尼?#26434;?#35813;作为局部进展期GIST的一线治疗。

        COMVIA研究则显示,对复发转移性GIST患者,?#36136;?#21152;术后伊马替尼治疗的无复发生存时间?#31995;?#32431;伊马替尼治疗显著延长,提示靶向治疗联合?#36136;?#20854;疗效优于单纯靶向治疗者。

        肝转移是复发转移GIST最常见的类型,对于无法进行TKI治疗(经济原因或过敏等)的病例,尽管目前没有直接的对照研究证实?#36136;?#27835;疗GIST肝转移效果?#30830;鞘质?#22909;,但是参照以往对胃肠肉瘤的研究,?#36136;?#27835;疗明?#26434;?#20110;非?#36136;?#27835;疗。研究表明,?#36136;?#20999;除包括GIST在内的肉瘤肝转移是最佳的治疗手?#21361;?#32780;射频治疗的局部复发率和?#25991;?#36716;移率均高于?#36136;?#20999;除者。对于无?#36136;?#26426;会的GIST肝转移,Sloan Kettering 20年的数据表明,广泛应用TKI前只有26%的GIST 患者其肝转移可以?#36136;?#20999;除。

        三、?#36136;?#32852;合靶向治疗

        对于复发转移GIST,靶向治疗始终是治疗的首选和基础,并应该?#20013;?#26381;用。?#36136;?#27835;疗仅作为辅助治疗的角色。选择全身?#32431;?#22909;、TKI治疗疾病控制满意或仅为局部进展的病例进行?#36136;?#24178;预,是安全可靠的。?#36136;?#21407;则是尽可能达到R0R1。根据本中心经验,服用伊马替尼患者术前停药1周,服用舒尼替尼患者应该停药2周,以保障?#36136;?#23433;全,减少术中出血和术后吻合口瘘的风险。TKI联合?#36136;?#20999;除是目前复发转移GIS的最佳治疗模式,可以提高患者的生存率。复发转移GIST病例很难达到R0R1切除,原则上,所有病例术后均应该继续服药。?#38382;?#24320;始服药没有明确规定,欧?#37226;?#29983;建议尽早开始服药,国内专家一般建议术后2-4周开始服药。

        四、伊马替尼或舒尼替尼耐药病例的靶向治疗

        综上所述,复发转移GIST病例应该首选靶向治疗,既往接受过TKI治疗的病例,应该做基因检测明确突变类型。外显子9突变者应该接受高剂量伊马替尼治疗,明确伊马替尼耐药者应该接受舒尼替尼治疗。?#36136;?#24178;预应该只能起到辅助治疗的作用,对于靶向治疗疾病控制满意或仅为局部进展的病例可以考虑?#36136;酰质?#21407;则是尽量达到R0R1切除。TKI联合?#36136;?#20999;除可能是复发转移GIST的最佳治疗模式。Regorafenib pazopanib对标准治疗失败的GIST患者仍可取得显著疗效。

         

         

        所属类别: 学术进展

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