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        宫颈癌疫苗:国内为何独缺席

        日期:2014年5月15日 10:22

        源于医脉通

        全球新发病例1/3在中国

        2014562305分, 中山大学附属肿瘤医院的刘继红医生刚刚结束她的第三台手术。在这个手术台上,宫颈癌是她最常见到的恶性肿瘤。

        “我们医院一年就收治宫颈癌一千多例,等于澳大利亚全年的病例。”作为医院宫颈癌首席专家,这几年,她眼看着来医院就诊的病人不停增多,十分焦心。

        刘继红所在的医院也是全国4家参与HPV(人乳头瘤病毒)疫苗临床试验的医院之一。HPV疫苗的研发是医学史上一座里程碑,2008年,诺贝尔医学奖就授予了揭示HPV和宫颈癌之间的关系的德国学者豪森(Hausen)。

        由于可以遏制七成宫颈癌,在全世界使用该疫苗的160个国家里,有相当一部分将之称为“宫颈癌疫苗”,尽管这不够严谨。国际上普遍认定,HPV疫苗对9-45岁的女性都有预防效果,如果女性能在首次性行为之前注射HPV疫苗,会降低90%的宫颈癌及癌?#23433;?#21464;发生率。

        近日,媒体报道称,全球仅有的两家已生产HPV疫苗的公司——美国默沙东公司(Merck)和英国葛兰素史克公司(GSK)生产的HPV疫苗会在2014年拿到中国内地上市资格,今年正式开始销售。

        而据南方周末记者调查,虽然上述两种疫苗在中国内地的临床试验都基本结束,但如果主管部门不更改疫苗有效性的?#20848;?#26631;准,以默沙东和GSK公司现有的样本数据,远不足以通过。疫苗在2014年几无可能上市,甚至会遥遥无期。

        现实状况是,根据全国肿瘤登记中心披露的部分《2013中国肿瘤登记年报》,宫颈癌的发病?#25163;?#24180;增高,?#39029;?#24180;轻化趋势,我国每年约有15万新发宫颈癌病例,约占全球患者总数的1/3,近8万妇女因此死去。

        据中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所的王少明博士在《Vaccine》发表的论?#21335;?#31034;,若未来我国HPV疫苗项目的接种对象为9-15岁女孩,2006年至20127HPV疫苗的免疫接种延迟,可能造成我国5900万女孩错失接种良机。若这部分女孩未来不接受筛查等其他干预措施,她们中将出现38万的宫颈癌新发病例和21万宫颈癌死亡病例。

        “宫颈癌是当前唯一病因明确的恶性肿瘤。通过注射HPV疫苗、定期筛查和早诊早治等措施,或可逐步消除这一癌症。”2014425日,在第12次全国宫颈癌协作组工作大会上,中国工程院院士、北京协和医院妇产科主任郎景和强调。

        疫苗上市仍无望

        根据?#20013;小?#33647;品注册管理办法》,进口疫苗被批准在国内上市以前,必须开展临床试验。这也意味着,默沙东和葛兰素史克若要使其HPV疫苗进入内地,必须过临床试验这道关。

        默沙东的公关负责人告诉南方周末记者,公司已于2013年将Gardasil(宫颈癌疫苗商品名)疫苗临床实验数据交到了国家食品药品监?#28966;?#29702;总局(CFDA)进行审批。

        葛兰素史克公司则以疫苗正在审批过程中拒绝了采访,但南方周末记者从江苏省淮安市涟水县?#37096;?#20013;心了解到,其承担的葛兰素史克HPV疫苗临床项目已于2013年结束。

        作为默沙东HPV疫苗在中国唯一的代理商,智飞生物的副总经理、董秘余农说,他们没有得到任何关于该疫苗即将上市的消息,也没有其他同类疫苗要上市的消息。“这不是一个好消息,也不是一个坏消息,一切都在?#24202;?#23601;班地进行中。”

        这是智飞生物首次对外界质疑做出回应。“我们无法?#20848;?#19978;市时间,我们也不希望所谓的时间表影响正常的技术审评和审批工作。”余农说。

        据悉,在双方签署宫颈癌疫苗代理协议之前,智飞生物已开始宫颈癌疫苗的基础性研究工作,协议签署后,智飞生物逐步停止了该项研究,并在2013年年报中正式提出暂停宫颈癌疫苗的研究。

        按?#23637;?#23450;流程,疫苗临床试验结束后,由国家食品药品监?#28966;?#29702;总局(以下简称食药总局)药品评审中心组织专家对其进行评审。符合规定者,发给《进口药品注册证》,方准进口。评审的时间根据药物的区别而不同,会?#20013;?span lang="EN-US">1-5年不等。

        为何两个疫苗迟迟难在内地上市?据了解,默沙东的临床试验人群为3000人,葛兰素史克为6000人,按现有标准,两家企业样本量、重度感染的指标都绝对不够。

        “美国食品药品监?#28966;?#29702;局(FDA)的临床试验有4万人,现在癌?#23433;?#21464;的人数还不到十个,我们一直在等。”刘继红解?#20572;?#33267;少要有17个才具有统计学意义。数据不足也得到了其他专家的确认。

        ?#29575;?#19978;,早在2002年至2005年期间,默沙东和GSK就在台湾等亚洲地区进行过大规模临床试验, FDA结果证明疫苗有效,大部分国家均采纳了该结论,但中国大陆并不承认FDA的审批结果。

        审评阻碍上市?

        审批卡壳牵涉到一个极为关键的问题——什么是判断疫苗有效性的终点指标?

        在食药总局药的标准里,疫苗有效性的?#20848;?#32456;点是发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变。具体来说,指在试验人群中,一半人打疫苗,一半人打安慰剂,而注射了安慰剂的对照组,必须出现有足够统计学差异数量的癌或癌?#23433;?#21464;,才算有结果。

        出现癌变是最佳终点,但和很多研究一样,科学家无法依赖最佳的终点。毕竟从感染上HPV病毒,并?#20013;?#21457;作,导致瘤变,最终形成恶性肿瘤,会长达10-20年。

        出于伦理学等考?#29301;?#40664;沙东和GSK疫苗在做大规模试验时,选择了以2级以上的癌?#23433;?#21464;和HPV?#20013;?#24863;染为复?#29616;?#28857;,但这也需要数万人和不同地区参与,才能得出有价值的结果。

        近年来,学术界逐渐达成共识,“应以?#20013;?#24863;染作为终点”,也就是说使用疫苗后如能降低?#20013;?#24863;染率,就应判定疫苗可以降低癌?#23433;?#21464;和宫颈癌发生。因为发生HPV?#20013;?#24863;?#23613;?#20986;现癌?#23433;?#21464;、引发癌症是宫颈癌发生、发展的“必经之路”。

        世界卫生组织(WHO)的报告也证实了这点。201441日,WHO发布?#23545;?#38450;HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》,“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV?#20013;?#24863;染,作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”

        其中提到,真正判断疫苗有效性的终点其实是癌症指标,但将其作为有效性的终点——太不切实际,不仅需巨大的试验群体和财力支持,并很有可能得到并不显著的结果。更重要的是,数十年来,以患上癌症或者有癌症指标作为判断标准是“不道德的”。

        据悉,2012年,默沙东HPV疫苗的三期试验做完后,食药总局以出现二级以上瘤变的数据不够,要求刘继红所在医院延长试验。刘继红称,当时申报时,他们是以出现?#20013;?#24863;染和二级以上瘤变的复?#29616;?#26631;为终点指标申报的。但审评时,食药总局坚持要求以出现二级以上瘤变为终点指标。

        为观测到更多有效数据,刘继红和同事每三个月就对参与试验的人群随访一次,现在,已经第十次随访,但病例仍不够,他们只能再延长一年试验时间。

        据中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所的乔友林教授介绍,中国、印度和日本坚持?#23601;?#20020;床试验,但在HPV疫苗试验上,印度和日本均采用了WHO推荐的“?#20013;?#24863;染”作为终点标准,缩短了临床试验时间,疫苗很快上市。

        “如果用?#20013;?#24863;染为指标,现有的数据已经足够。”他希望食药总局药品评审中心也能接受WHO的建议。

        “一旦这一意见被采纳(更改临床终点标准),可使临床试验的观察周期缩短2-3年,有望在2018年上市。”积极研发HPV疫苗的厦门万泰沧海生物公司一位高管告诉南方周末记者。

        而中国人民大学行政管理系副教授刘鹏则理解这种漫长。他认为,药品审评不仅要看国际标准和试验结果,还需要考虑到本国人种、用药习惯及对药品风险的承受程度?#32570;就?#21270;因素;另一方面,疫苗属于高风险药品,其审评过程要比一般药品更?#21451;细瘛?#21516;时,中国人口规模较大,即便是小风险概率的不良?#20174;?#20107;件,也可能影响较多人。

        七年中国上市之路

        近二十年间,乔友林梦想着有一天,中国人可以轻易用到这种疫苗,更好抵御我们每个人与生俱来的免疫缺陷。但现在,没有人知道中国是否会因此改变审评标准。

        2006年,默沙东公司研发出全球第一个HPV疫苗“佳达修”(Gardasil),并通过优先审批在美国上市。这款四价疫苗防治HPV1618611型病毒。随后,GSK也生产了二价疫苗“卉妍康”(Cervarix),针对HPV16HPV18。尽管疫苗没有?#20381;?#25152;有病毒亚?#20572;?#20294;70%的宫颈癌发生都与HPV16HPV18有关,而HPV6HPV11则可能导致尖锐湿疣等疣病。

        两家企业也从一开始就为进入中国积极准备。

        葛兰素史克在2008年还未获得FDA批准之时,就已开始在中国?#24515;?#24535;?#21018;擼?#20026;进入中国市场做准备。江苏省?#37096;?#20013;心承担葛兰素史克的HPV疫苗的临床试验,试验在徐州市、淮安市涟水县展开。徐州?#37096;?#20013;心于200810月以免费接种的名义?#24515;?span lang="EN-US">1600名志?#21018;摺?#28142;安市涟水县1623妇女免费接种了HPV疫苗。

        而默沙东则在20092月起,在浙江大学医学院附属妇产科医院等医院进行为期3年的HPV疫苗Ⅲ期临床试验。试验负责人、妇科肿瘤专家程晓东主任医师告诉南方周末记者,他们正在做延长的临床试验。

        “到目前为止HPV疫苗的效果都非常正向,对肿瘤防?#25105;?#20041;很大。不知道怎么这么慢。”程晓东说。

        20104月,在第九次全国子宫颈癌协作组工作会议上,默沙东中国疫苗部总监武阿妹表示,疫苗希望最快2012年拿到在中国内地上?#34892;?#21487;。

        在企业看来,如果顺利,HPV疫苗的市场前景会非常好。

        据默沙东公布的2013年财务数据,该疫苗在2013年的全球销售额是18.31亿美元。而余农介绍,疫苗在国内上市后?#19981;?#25913;变智飞生物公司的市场规模和格局。按合同约定的基础采购计划,第一年度约11.4亿元,第二年度约14.83亿元,第三年度约18.53亿元,净利润会有一半多。

        “中国有13亿多人口,按照国外的免疫程序推算,中国接种宫颈癌疫苗的潜在对象大约有3亿人,市场前景十分广阔。”余农说。

        安全、伦理和价格争议

        和所有的疫苗一样,HPV疫苗?#19981;?#24102;来一定的不良?#20174;Γ?#21253;括疼?#30784;?#32959;胀、红肿、发烧、头晕、恶心等。一些人会担心从研发到上市不足十年,为时太短。

        但截至20143月,1.7亿支HPV疫苗已经在全球范围内使用,并没有出现特别严重的不良?#20174;Α?#20197;默沙东疫苗的监测数据为例,91%的不良?#20174;?#26159;不严重的副?#20174;Γ?#22914;头晕、乏力、接种部位疼痛肿胀、发热、恶心;9%是严重不?#38469;?#20214;,如死亡、残?#30149;?#37325;病。

        “尚未说明这些严重不?#38469;?#20214;的发生和疫苗之间存在联系,可能是偶然性的。”上海市第一妇婴保健院妇科龚晓明医生解释。

        “从理论上说,HPV疫苗不?#32570;?#30340;疫苗不良?#20174;?#26356;多。”乔友林说,与常见的麻疹、结核病等通过活微生物制成活疫苗或减毒活疫苗不同,HPV疫苗是通过基因重组技术合成。在过去的几十年,这项技术使科学家们取得了许多令?#21496;?#22855;的成就。

        不过,经常被视为反例的是,2013年,日本三十多位女性在接种GSK的疫苗之后出现浑身疼痛,经过治疗不见好转。之后,日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗。值得注意的是,日本并没有终止使用HPV疫苗。

        除了安全性外,HPV疫苗相对高昂的价格并不是人人都能承担;目前普遍价格是850元一支,一共需要注射三次。

        “价格确实还是一个问题,要知道,能负担起现在这个疫苗价格的人,往往不是最需要这个疫苗的人。?#20999;?#19981;来做宫颈切片检查的,卫生条件不足地区的人才是真正需要的,但她们无力承担。”加州大学?#23665;?#23665;?#20013;?#30340;妇科肿瘤系主任John K.Chan说。

        原卫生部副部长曹泽毅在201443日的妇女“两癌”防治论?#25345;?#25509;呼吁,能不能由国家公费承担,给全国需要接种的2亿女孩子统统接种?

        刘鹏则认为,由于宫颈癌并不算是急?#28304;?#26579;病范畴,即使疫苗上市,短期内政府也不会进行补贴或纳入医保。

        而现在,全球有58个国?#21307;?#23467;颈癌纳入了国家补贴,也有相当多国家纳入青少年免疫计划。譬如在美国,许多私人保险都包括宫颈癌,并且联邦政府会为?#20999;?#27809;有购买保险的人支付费用。

        疫苗迟迟无法上市背后一个更具讽刺的?#29575;?#26159;,中国学者周健早在1991年就利用DNA重组技术人工体外合成了HPV病毒样颗粒,为HPV疫苗诞生奠定了基础,被国际上视为疫苗的发明者之一。

        “周健发现了病变颗粒,中国人却用不上。我真不希望,2016年全世界都在庆祝疫苗应用十周年取得的巨大疾病预防成就时,中国人还没用上。”乔友林感?#23613;?span lang="EN-US">

         

         

        所属类别: 学术进展

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