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        肿瘤微环境调控——抗血管生成治疗的发展历程

        日期:2014年4月29日 15:43

        作者:中山大学肿瘤防治中心徐瑞华        来源:临床肿瘤学论坛

                肿瘤的进展和转移必须依赖新生血管的支持,以往研究成果表明,众多的因素共同参与了肿瘤血管新生过程,各种因素通过细胞和?#32959;?#26426;制相互作用,构成了肿瘤血管新生的复杂调控网络。本文旨在简述血管生成机制并对抗血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)相关药物在胃肠道肿瘤、肺癌、?#31350;?#32959;瘤中的治疗进展进行简单汇总?#27835;觥?span lang="EN-US">

        肿瘤微环境的认识

                肿瘤微环境之肿瘤血管新生

                肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中由血管和淋巴管以及各种宿主细胞如成纤维细胞、免疫细胞等共同构成的特殊环境;肿瘤相关的新生血管系统为肿瘤细胞提供养分并排出其代谢产物和二氧化碳。在肿瘤发展阶段,几乎总是激活和打开血管新生开关,从而使正常处于休眠状态的脉管系统?#20013;?#29983;发新的血管。

                VEGF 在肿瘤发生发展中至关重要

                肿瘤微环境中各类细胞间的信号传导共同为肿瘤的发生发展做出贡献,其中VEGF 至关重要。2011 年,Weinberg 在《细胞》(Cell)杂志所发表的综述中,阐明促进血管生成是肿瘤的十大特征之一及治疗靶点;而早在1971 年,Folkman 提出的血管生成理论,?#21442;?#22312;随后以抗血管生成为靶点进行的肿瘤治疗提供了理论依据。

                抗血管生成治疗的发展

                1939 年,研究人员?#29366;?#21457;现肿瘤细胞可释放?#30899;?#34880;管生成的某些特殊因子。1971年,Kolkman教授提出肿瘤生长有赖于血管的生成,抗血管生成可能治疗肿瘤,并提出饿死肿瘤的概念。上世纪80年代,VEGF?#29615;?#29616;并完成测序,随后的25年间,共有12 种血管生成抑制剂?#29615;?#29616;。1993年,针对VEGF的单克隆抗体——贝伐珠单抗诞生。

                抗血管生成信号通路中研究最为广泛的是VEGF通路,阻断VEGF通路的策略主要是结合配体、阻断和抑制细胞质内酪氨酸激酶结构域。目前,相关的靶向治疗药物有贝伐珠单抗、afliberceptramucirumab ,多靶点抑制剂包括regorafenib(针对VEGFR1-3/Kit/PDGFR)apatinib(针对VEGFR/PDGFR/c-Kit)nintedanib( 针对VEGFR/FGFR/PDGFR)及凡德他尼(针对EGFR/VEGFR/RET)

        VEGF/VEGFR家族及相关代表药物

                靶向于VEGF 通路的药物

                VEGF 家族包括VEGF-A( 俗称VEGF)BCD E,以及胎盘生长因子(PIGF)VEGF由上游激活物?#30899;?#20135;生,与位于内皮细胞表面的受体结合(主要为VEGFR-2),激活细胞内酪氨酸激酶,激发多重下游信号,促进血管生成。

                贝伐珠单抗是重组人源化的单克隆抗体,可与VEGF-A结合,防止其与VEGFR1VEGFR2结合,从而阻断下游促血管生成信号通路的激活,实现抑制新生血管生长、退化新形成肿瘤血管、降低血管通透性,最终使肿瘤血管正常化。Aflibercept是完全人源化重组蛋白,由VEGFR-1VEGFR-2的胞外结构域与人IgG1恒定区组成,可防止微小转移灶生长、使肿瘤血管退化、抑制新生血管生长。Ramucirumab是完全人源化IgG1单克隆抗体,作用于VEGFR-2胞外区域,抑制VEGF与其受体结合。

                血管生成?#26434;?#32959;瘤生长而言至关重要。VEGF 信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键,以VEGF为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效肿瘤转归的改善可能来自新的治疗策略;例如,寻?#20197;?#27979;性生物标志物,识别更可能从抗血管生成药物中获益的患者,联合不同的治疗方案,如联合其他靶向药物,节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗。


         

        所属类别: 学术进展

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